杀菌剂肟菌酯的合成
申请了一篇专利，专利中以邻甲基苯乙酸甲酯为原料，使用液溴溴化得到邻溴甲基苯乙酸甲酯，再让它与（E）-间三氟甲基苯乙酮肟反应得到（E）-2-（α-（（（α-甲基-3-三氟甲基苯基）亚胺）氧）-O-甲苯基）-乙酸甲酯，接着再将其氧化，之后与甲氧基胺盐酸盐反应，最后得到目标产物肟菌酯。对于第一步反应，有文献选择溴化，也有文献选择氯化，因为氯代在工业上比较便宜，但是氯的离去性显然没有溴好，不易发生取代反应。Cliff等就使用NBS在四氯化碳中进行溴化反应，产率也比较理想。
1995年Ziegler等以邻溴甲基苯硼酸为起始原料，将它跟（E）-间三氟甲基苯乙酮肟进行反应，得到相应的取代产物后再和2-氯-2-甲氧基亚胺-乙酸甲酯反应，即可得到肟菌酯。该方法最后一步使用到了昂贵的催化剂Pd（PPh3）4，成本较高，不适合工业化。
1996年Pfiffner等使用邻溴甲基苯乙酸甲酯与苯甲酰羟胺作为起始原料，在碱性条件下脱去一分子HBr，产物再进一步在盐酸作用下得到邻氨基氧-甲基-苯乙酸甲酯的盐酸盐，之后，将其与间三氟甲基苯乙酮脱去HCl和H2O，产品再与亚硝酸叔丁酯反应得到一个酮肟化合物，接着用硫酸二甲酯甲基化就可以得到最终产品。
1998年Assercq等以N，N-二甲基苄胺和草酸二甲酯作为起始原料，经过3步反应得到（E）-2-氯甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯，这3步总收率可达55%，之后再与（E）-间三氟甲基苯乙酮肟反应得到最终产物。该方法第一步需要使用正丁基锂，价格昂贵且危险性较大，不适合工业化。
2005年李焰等又以邻溴甲苯和乙二酰氯单甲酯为原料，通过有机铜锂试剂进行偶联反应得到相应的酮酯，接着再与甲氧基胺盐缩合就可以得到一个十分重要的中间体肟酯，之后使用NBS进行溴化，产物与（E）-间三氟甲基苯乙酮肟反应制得肟菌酯。
Strobilurin类杀菌剂的优异性能已经使得它的研发成为了全球农药研发的热点。但是传统工艺合成路线繁琐、反应条件苛刻难以控制、产生大量的工业废水、废气、废渣给环境带来了巨大的压力。因此，我们探索了一条简单易行、经济环保的合成工艺路线。
2 实验部分
2.1 仪器与试剂
仪器：85-1型磁力搅拌器；ZF-1型三用紫外仪；SHZ-D（III）型循环水式多用真空泵；DHG-9003型电热恒温鼓风干燥箱；R-3型旋转蒸发仪；气质联用仪型号为Fennigan LCQ Deca XP MAX；1H NMR和13C NMR使用的仪器型号为Buker AVANCE 600，溶剂为CDCl3，TMS作为内标物。
试剂：邻甲基苯甲酸、间三氟甲基苯乙酮均购于阿拉丁，邻甲基苯乙酮、甲氧基胺盐酸盐均购于安耐吉，N-溴代丁二酰亚胺、过氧苯甲酰、二氯亚砜、甲醇、乙醇、四氯化碳、溴化钠、浓硫酸、DMF、盐酸羟胺、氢氧化钠、高锰酸钾、亚硫酸氢钠、碳酸氢钠均购于国药集团，氰化钠是从江苏省长青农化股份有限公司取得，柱层析使用300～400目硅胶，TLC使用GF254高效薄层层析硅胶板。
2.2 合成方法
确定了从2-甲基-α-羰基苯乙酸甲酯合成肟菌脂的路线，将2-甲基-α-羰基苯乙酸甲酯与甲氧基胺盐酸盐在甲醇中回流得到（E）-2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯，然后，在四氯化碳中使用N-溴代丁二酰亚胺对2位甲基进行溴化生成（E）-2-溴代甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯，接下来在DMF和甲醇钠的条件下与（E）-间三氟甲基苯乙酮肟缩合生成肟菌脂。
2.2.1 2-甲基-α-羰基苯乙酸甲酯合成路线一
在500mL圆底烧瓶中加入2g（0.015mol）邻甲基苯乙酮、1g氢氧化钠、200mL水，冰浴中搅拌下，将3.5g高锰酸钾分批加入烧瓶中，到最后一批高锰酸钾加入，反应体系中的颜色持续保持1h不变。反应结束，滴加亚硫酸氢钠溶液使混合液的紫红色褪去，接着，抽滤除去二氧化锰固体，水溶液用乙酸乙酯萃取除去未反应的原料。水相用浓盐酸酸化到pH=1，有白色固体出现，抽滤，干燥，之后将所得固体加入到放有40mL甲醇的100mL圆底烧瓶中，搅拌下，缓缓滴加0.05mL 浓硫酸，TLC跟踪反应。反应结束后用饱和的碳酸氢钠溶液调pH 值至中性，再用乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，蒸去乙酸乙酯后得到产品，2.2g黄色油状的2-甲基-α-羰基苯乙酸甲酯液体，产率83%。
2.2.2 2-甲基-α-羰基苯乙酸甲酯合成路线二
1）2-甲基苯甲腈的合成
在500mL的三口烧瓶中加入30g邻甲基苯甲酸与200mL1，2-二氯乙烷，冰浴中缓慢滴加40g二氯亚砜，滴毕后，加热回流14h，蒸去剩余的二氯亚砜以及溶剂，即得到邻甲基苯甲酰氯32g。将11.3gNaCN溶于40mL水中，倒入500mL的三口烧瓶中，室温下加入0.7g四丁基溴化铵以及200mL 1，2-二氯乙烷，剧烈搅拌，再缓慢滴加所制得邻甲基苯甲酰氯，室温反应16h，反应结束后用1，2-二氯乙烷萃取，水洗，干燥，得到红棕色油状物，蒸馏纯化，得到淡黄色纯品24g，产率为80%。
2）2-甲基-α-羰基苯乙酸甲酯的合成
在50mL的圆底烧瓶中加入85%硫酸和46.35mg溴化钠，室温搅拌下缓慢滴加1.305g邻甲基苯甲酰腈，滴加完毕，45℃搅拌1h后加入9mL甲醇，再搅拌3h。反应结束后，加水、乙酸乙酯淬灭，萃取，干燥，蒸去乙酸乙酯后的残留液经硅胶柱层析纯化，得到1.169g2-甲基-α-羰基苯乙酸甲酯，产率73%。
2.2.3 （E）-2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯的合成
在50mL三颈瓶中加入695mg 2-甲基-α-羰基苯乙酸甲酯、391mg甲氧基胺盐酸盐和15mL无水甲醇，TLC跟踪反应，搅拌回流14h之后倒入水中，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机相，蒸去乙酸乙酯后的残留液经硅胶柱层析纯化，得到510mg（E）-2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯晶体，产率62%。
2.2.4 （E）-2-溴甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯的合成
480mg（E）-2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯溶于10mL四氯化碳置于50mL圆底烧瓶中，加入578mg N-溴代丁二酰亚胺和48mg过氧苯甲酰。TLC跟踪反应进程，反应结束后乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂，再经硅胶柱层析纯化，得538.5mg无色（E）-2-溴甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯液体，产率为81%。
2.2.5 （E）-间三氟甲基苯乙酮肟的合成
在50mL三颈瓶中加入0.5g间三氟甲基苯乙酮、0.25g盐酸羟胺、10mL无水乙醇，加入氢氧化钠固体，调溶液的pH 在8左右，搅拌回流12h后，倒入冰水中，用浓盐酸调pH 值为2，此时溶液中有大量固体物出现，过滤，用蒸馏水洗固体至中性，抽干，得淡土黄色固体0.426g，产率79%。
2.2.6 肟菌酯的合成
将101mg甲醇钠加入到10mL DMF中，在室温下，加入300mg（E）-间三氟甲基苯乙酮肟，加热搅拌15min后，冰浴下加入500mg（E）-2-溴甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯的DMF（6mL），室温下搅拌反应，5h停止反应，倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋去乙酸乙酯，再经硅胶柱层析纯化，得到475.3mg肟菌酯白色固体，产率为78%。
3 反应结果与讨论
3.1 酰腈水解生成酮酸
腈在酸性或者碱性条件下都可以回流水解得到羧酸，本文为了直接得到酮酯采用酸性条件水解。腈的酸性水解机理如下：
氰基和羰基类似，可以质子化，质子化后的N 原子很容易与水发生亲核加成，然后再消除质子得到酰胺，然后继续在酸性条件下水解得到相应的羧酸。在水解之后再酯化得到2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯，合成中主要的副产物是邻甲基苯甲酸甲酯，主要是由于在高温下2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯不稳定，容易脱去一个羰基生成2-甲基苯甲酸甲酯，所以该反应最好控制在40～50℃，避免副产物的生成。
3.2 N-溴代丁二酰亚胺参与的溴化反应
NBS是一种较为温和的溴代试剂，在不同条件下，可以溴化烯丙位、苄位、羰基的邻位，相对于液溴选择性更高，也可以在芳环上进行溴代，另外，还可以对烯烃进行加成。而对于苄位的溴化，温度不能过高，因为苄位相当活泼，如若温度过高会使得苄位的二溴代物的量增多，因此选择适当的温度对该类反应至关重要。本文基于NBS的选择性较高，而且溴化温度无需太高，所以选择NBS对苄位进行溴代。该类溴化反应一般采用一些无水的非极性惰性溶剂，如四氯化碳、苯、石油醚等，这样可以避免自由基反应以及其它一些副反应的发生。
4 结语
世界农药经过几十年的探索与发展已经取得了巨大进步，其市场前景也一片大好。随着时代的进步以及环保观念的深入人心，肟菌酯具有高效、低毒、高活性以及低残留已成为当今世界农药翘楚。通过对肟菌酯传统生产工艺的研究，并在此基础上对其合成工艺进行改善，以降低生产成本，满足广大消费者的需求。
（摘编自《徐州工程学院学报》）