蛋白酪氨酸磷酸酶1B在肿瘤中的两面性作用研究进展
文章编号] 2096-5532（2019）04-0501-04
细胞稳态的失衡是肿瘤发生发展的重要原因，在蛋白酪氨酸激酶（PTKs）和蛋白酪氨酸磷酸酶（PTPs）的平衡作用下，适当控制蛋白酪氨酸的磷酸化对调控细胞稳态至关重要。PTPs不仅可以对抗受体酪氨酸激酶（RTK），而且在许多生理过程的调节中起着主导作用。近年来研究表明，蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）参与人类疾病（如糖尿病、肥胖和癌症）多种信号通路，其在肿瘤细胞增殖、凋亡和肿瘤转化中的作用越来越受人瞩目。本文就PTP1B及其与不同肿瘤关系的研究进展进行综述。
1 PTP1B的发现、结构及功能
PTP1B是PTP的家族成员之一，是一种非受体磷酸酶。在人体中，PTP1B由非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶1（PTPN1）基因编码，由10个外显子组成，定位于人类20号染色体q13.1位点[1]。PTP1B蛋白首次从人类胎盘蛋白提取物中分离出来，分子量为50 000，由435个氨基酸组成，在许多组织中都有表达。PTP1B蛋白的N-末端为催化结构域，由两个富含脯氨酸的基序和C-末端疏水区组成，N-末端催化结构域在活性位点内含有關键的半胱氨酸氨基酸，其参与去除PTP1B底物上的磷酸酪氨酸残基。富含脯氨酸的基序由含有SH3结构域的蛋白质结合C末端疏水结构域将蛋白质锚定在内质网（ER）的细胞质面上。近年来，相关研究表明PTP1B参与多种细胞过程，如葡萄糖的摄取、细胞增殖、细胞分化、细胞凋亡、细胞间黏附、细胞外基质附着和侵袭[2]。其中，PTP1B在胰岛素信号转导过程中的重要作用已被熟知，已逐渐成为糖尿病和肥胖症的新型治疗靶点。最近越来越多的研究表明，PTP1B可能与多种肿瘤有关，在肿瘤细胞的生长、转移和代谢中发挥重要调控作用。
1.1 PTP1B调节细胞的黏附和迁移过程
PTP1B在细胞黏附和运动中的调节作用是复杂的，并且取决于细胞类型和环境。 PTP1B可促进成纤维细胞、神经元、血小板和多种肿瘤细胞系的细胞黏附和运动[3];而在主动脉平滑肌细胞、卵巢癌细胞和小鼠多形性胶质母细胞瘤中起抑制作用。其促进细胞迁移的作用常常与整合素依赖性信号传导的刺激有关[4]。其主要机制如下：①钙黏蛋白2（CDH2）和钙黏蛋白4（CDH4）通过下游PTP1B以及α-连环蛋白和β-连环蛋白作用促进细胞迁移，调节细胞骨架的构建和黏附稳定性[5];②通过促进原癌基因肉瘤基因（Src）的激活，从而促进Rac1蛋白的活化和抑制RhoA的信号传导途径，增强细胞的定向迁移能力[6];③PTP1B还可以通过抑制胰岛素样生长因子Ⅰ型酪氨酸激酶的活化抑制肿瘤细胞的迁移[7]。综上所述，PTP1B一方面在特定的细胞环境中参与细胞骨架稳定性的形成，增强细胞黏附作用;另一方面又能够通过调节Src促进细胞迁移。 PTP1B在肿瘤细胞迁移过程中的作用仍有待确定。
1.2 PTP1B对细胞增殖的影响
有研究显示，PTP1B 可一定程度上促进子宫内膜癌细胞增殖， 抑制其凋亡，其机制有待进一步阐明[8]。同时，在非小细胞肺癌（NSCLC）中，抑制PTP1B的表达后NSCLC细胞系的增殖率显著降低，PTP1B过表达使NSCLC细胞增殖显著增加。其可能机制为：PTP1B过表达可以降低Src Try529位点的磷酸化水平，后者激活NSCLC细胞中的Src下游信号通路促进细胞增殖[9]。同样，在乳癌和结肠癌中，PTP1B也有相同的作用和机制[10-11]。
1.3 对免疫细胞的影响
PTP1B作为多种信号转导途径的调控基因，XU等[12]研究显示，抑制PTP1B在巨噬细胞的促炎过程表现出负性调控作用，可抑制各种炎症过程，包括致病性大肠杆菌感染、黏着斑黏附连接、白细胞跨内皮迁移、T细胞和B细胞受体信号通路的激活等。PENAFUERTE 等[13] 的研究结果显示， PTP1B可通过调节非受体型酪氨酸蛋白激酶/信号传导及转录激活因子（JAK/STAT）和Src的信号传导，从而影响骨髓树突状细胞（DC）的成熟和活化状态;下调PTP1B可诱导高度免疫原性的DC，表明可通过药理学手段抑制PTP1B从而加快DC的成熟和活化。BESNIER等[14]的研究显示，髓样特异性PTP1B缺失的小鼠可在多糖或高脂肪喂养诱导的急性和慢性炎症中获益，这种现象与IL-10的全身浓度增加和相关的STAT3磷酸化升高有关。这些研究结果表明，无论是在感染还是自身免疫疾病方面，PTP1B都是干预调节免疫反应的潜在靶点。
1.4 参与胚胎发育
PTP1B表达在胚胎干细胞（ES）分化后表达增加，敲低PTP1B的表达可降低小鼠ES向功能性心肌细胞的分化，并且增加了ES的凋亡，而对ES的增殖和多能性没有显著影响[15]。提示PTP1B是ES分化为心肌细胞所必需的。
1.5 PTP1B对血管生成和伤口愈合的影响
PTP1B是血管内皮生长因子（VEGF）诱导的血管生成负性调节物，VEGF是血管生成的主要启动子之一，钙蛋白酶在介导VEGF诱导的PI3K/AMPK/Akt活化中具有重要作用，敲低PTP1B使钙蛋白酶激活增加，从而增强了VEGF诱导的Akt磷酸化和血管生成[16]。还有研究显示，糖尿病小鼠主动脉内皮细胞中PTP1B表达增加导致糖尿病伤口愈合缓慢[17];PTP1B敲除小鼠心肌梗死后心脏血管的新生增加[14]。表明PTP1B可能在糖尿病和心肌缺血环境中起到抑制血管内皮生长的作用。