黄酮类化合物降糖功能研究进展

摘要 黄酮类化合物是存在于水果和蔬菜中的多酚类化合物，越来越多的研究表明摄入富含黄酮食物与疾病预防有密切关系。对黄酮类化合物降糖功能的最新研究进展进行了综述，包括黄烷-3-醇、花青素、黄酮醇、黄酮类和异黄酮类，表明黄酮类化合物有降脂降糖、改善胰岛素抵抗、抑制相关葡萄糖代谢酶活性和抗糖尿病氧化损伤等作用。

关键词 糖尿病；黄酮类化合物；胰岛素抵抗；降糖功能

中图分类号 R977.1+5 文献标识码 A 文章编号 0517-6611（2016）17-255-03

Abstract Flavonoids are polyphenolic compounds that are abundant in fruits and vegetables. Increasing evidences demonstrate that a positive relationship exists between the consumption of flavonoid-rich foods and the disease prevention. In this research， we reviewed the research advances in hypoglycemic functions of flavonoids， including flavan-3-ols， anthocyanidins， flavonols， flavones and isoflavone. This indicated that flavonoids had the functions of lowering lipid degradation and blood glucose， improving insulin resistance， inhibiting the activity of related glucose metabolism enzyme， resisting to diabetic oxidative damage and so on.

Key words Diabetes mellitus； Flavonoids； Insulin resistance； Hypoglycemic functions

2012年内，糖尿病（Diabetes mellitus，DM）直接导致150万人死亡，超过80%的死亡发生在低收入和中等收入国家。2014年，9%成人患有糖尿病，并呈逐渐增加的趋势[1]。世界卫生组织预测，到2030年，糖尿病将成为威胁人类死亡的第七大原因。糖尿病是导致胰岛素分泌缺陷或功能受损的一种复杂的代谢紊乱。糖尿病有1型糖尿病和2型糖尿病2种类型，1型糖尿病几乎完全与胰腺β细胞自身免疫受损介导的胰岛素缺乏相关，2型糖尿病与胰岛素抵抗程度、胰岛素分泌受损、中度至重度β细胞凋亡和增加肝葡萄糖生成量有关联[2]。

胰岛素被用于治疗I型糖尿病，许多口服降糖剂用于2型糖尿病治疗[1]。常见的四大类口服降糖药是磺酰脲类、双胍类、噻唑烷（烷二酮类）和α-葡萄糖苷酶抑制剂。此外，近期批准的药物，如胰高血糖素样肽-1激动剂、二肽-1肽酶-IV抑制剂和胰淀素类似物也用于治疗糖尿病[1]。由于这些降糖药物的副作用和其治标不治本的现状，寻找可以“治愈”糖尿病的药物是很有必要的。天然产物因为其来源天然、生产成本低廉、作用持久，且具有比目前使用的药物更少的副作用，因此植物药的研究有助于开发出更新更优的治疗药物。流行病学研究和荟萃分析表明富含黄酮类的饮食与许多衰老有关的疾病包括癌症、心血管疾病、糖尿病、骨质疏松症和神经变性疾病的发展之间呈现反比关系[3-4]。黄酮类化合物在胰岛素敏感性组织中通过各种细胞内信号途径来调节碳水化合物的消化、胰岛素分泌、胰岛素信号通路和葡萄糖摄取，从而呈现良好的降糖和改善胰岛素抵抗的作用[5]。因此，笔者对黄酮类化合物降糖功能的最新研究进展进行综述。

1 黄烷-3-醇

黄烷-3-醇（flavon-3-ols）存在于许多水果、茶、可可和巧克力中，以单体（表儿茶素、儿茶素）或齐聚物（原花青素）形式存在。儿茶素（catechin）、表儿茶素（epicatechin，EC）是水果和可可中主要的黄烷-3-醇，而表儿茶素没食子酸酯（epigallocatechin gallate，ECG）、没食子儿茶素（gallocatechin）、表没食子儿茶素（epigallocatechin）和表没食子儿茶素没食子酸酯（epigallocatechin-3-gallate，EGCG）在茶叶、葡萄和某些豆科植物的种子中发现[6]。Bettaieb等[7]评估膳食中表儿茶素对大鼠胰岛素抵抗模型的改善作用发现，膳食EC可改善高糖喂食大鼠的胰岛素敏感性，减弱NADPH氧化酶（Noxs）的活性和表达，缓解慢性氧化还原、炎症和内质网应激，表明膳食EC可改善与代谢综合症有关的胰岛素抵抗。另外，最新发现不含咖啡因的绿茶提取物EGCG对于高脂饮食饲喂小鼠后8周，能防止体重的增加，但不能改善高脂饮食改变的参数[8]，所以可以考虑将EGCG与其他药物搭配使用，从而达到降糖降脂的功效。

2 花色素类

花色素类（anthocyanidins）广泛分布在人类饮食中，如浆果、水果、蔬菜和红葡萄酒[9]，是构成水果和花颜色的主要色素之一[10]。由于花色素类有益健康和强大的抗氧化能力，目前对于其的研究也越来越多。相对于其他黄酮类化合物，膳食花色素类的有益健康作用的生理机制是未知的，且花色素类的其生物利用度低在一定程度上限制了其成为营养保健品或药物[11-12]。但这类黄酮化合物的抗糖尿病作用似乎超出了其抗氧化性能。大量的研究表明，花色素类在各种动物模型中有抗肥胖和抗糖尿病的作用[12]。近期的研究中，通过对18～76岁女性从食物中摄入总黄酮和黄酮类的量的问卷调查，测定空腹血糖、胰岛素、超敏C反应蛋白（hs-CRP；n=1 432）、纤溶酶原激活物抑制剂-1（n=843）、脂联素（n=1 452）浓度，发现较高的花青素摄入量明显减低外周胰岛素抵抗，且富含花色素类较高的食物也与降低hs-CRP浓度、低胰岛素和炎症水平相关，因此，摄入花色素类及富含花青素的食物对于2型糖尿病的预防与治疗有剂量依赖性[13]。此外，Wedick等[14]研究不同的类黄酮亚类的摄入量和2型糖尿病之间的关系发现，摄入较高量的花色素类和富含花色素类的水果与2型糖尿病的风险降低相关。

3 黄酮醇及其衍生物

黄酮醇（flavonol）是分散在除藻类和真菌以外的整个植物界中最常见的黄酮类化合物，饮食中主要的黄酮醇（山萘酚、槲皮素、非瑟酮、异鼠李素和杨梅素）大部分以配糖体的形式存在[10]。槲皮素（quercetin）可抑制大鼠肝细胞中从糖原分解生产的肝葡萄糖[15]。山萘酚（kaempferol）、槲皮素能抑制胰岛素刺激的Akt活性，并抑制胰岛素依赖型葡萄糖转运蛋白4（glucose transporter 4，GLUT4）移位到质膜，从而为黄酮类物质调节胰岛素提供了新的发现[16]。此外，在3T3-L1脂肪细胞中，山萘酚和槲皮素是作为具有增加胰岛素敏感性作用的过氧化物酶体增殖因子活化受体-γ（peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPARγ）的激动剂，能显著提高胰岛素刺激的葡萄糖摄取，表明槲皮素和山萘酚可能作用于多个靶点来改善高血糖[17]。水飞蓟素（silymarin）为二氢黄酮醇衍生物，可阻止胰岛素刺激后葡萄糖的摄取以及棕榈酸在C2C12肌管细胞中所导致的谷氨酸转运体类型4（GLUT4）表达下调及转位，可抑制胰岛素和棕榈酸共同刺激后的Akt Ser473、磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）磷酸化的减少，平衡胰岛素刺激下的棕榈酸所诱导的胰岛素受体底物1（IRS-1）Tyr632磷酸化的下调以及IRS-1 Ser307磷酸化的上调。说明水飞蓟素可通过减弱IRS-1/PI3K/Akt信号通路来改善棕榈酸诱导的C2C12 肌管细胞形成的胰岛素抵抗模型[18]。

4 黄酮类

黄酮类（flavones）存在芹菜、香菜和许多草本植物中[10]，主要的膳食黄酮为芹菜素（apigenin）和木犀草素（luteolin）。数百年来，含有芹菜素的植物（如西番莲和洋甘菊等）已被应用于传统医学中治疗各种疾病，且芹菜素是一个公认的潜在化学预防剂[19]。在3T3-L1脂肪细胞和小鼠原代脂肪细胞中，木犀草素可加强胰岛素作用，增加PPARγ的转录激活和表达，提高PPARγ靶基因GLUT4、脂联素和瘦素的表达，因此，木犀草素可通过直接激活脂肪细胞的PPARγ通路和胰岛素信号级联放大来增强胰岛素的作用[20]。四氧嘧啶诱导的胰岛素依赖型糖尿病小鼠口服芹菜素（0.78 mg/kg）10 d后，逆转了肝中抗氧化物质的减少，如过氧化氢酶、超氧化物歧化酶和谷胱甘肽，说明芹菜素类似于其他黄酮类化合物，具有清除自由基的活性[21]。芹菜素饲喂的四氧嘧啶诱导的糖尿病小鼠中高血糖、肝酶、血清胆固醇降低，同时与正常糖尿病小鼠相比增加了血清中胰岛素[21]。同样，腹膜内给药（4 mg/kg）芹菜素对链脲佐菌素（streptozocin，STZ）诱导的糖尿病大鼠也有明显的降血糖作用[22]。HIT-T15克隆胰岛β细胞中，由于其抗氧化作用及线粒体膜电位的提高对线粒体损伤的保护作用，芹菜素（≥10 μM）减弱了胸腺糖诱导的凋亡[23]。芹菜素、木犀草素处理的小鼠β胰岛素瘤细胞RIN-m5F中，通过抑制NF-κB的活性和诱生型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）的表达从而避免了白细胞介素-1β（IL-1β）和干扰素（IFN）诱导的细胞凋亡[24]。然而，黄酮类物质对体内胰岛β细胞是否具有抗氧化活性，以及维持细胞活性的机制还不太清楚，需要进一步验证。

5 异黄酮

异黄酮（isoflavone）主要存在于豆科植物和中草药中[25]。主要的膳食异黄酮是染料木素（genistein）和大豆异黄酮（daidzein），它们主要存在于豆类食物中[10]。Fu等[26]通过小鼠β胰岛素瘤细胞RIN-m5F、人类胰岛β细胞和雄性C57BL/6J小鼠体内外试验证明染料木素可以通过激活cAMP/PKA依赖性ERK1/2信号途径来调控胰腺细胞功能，表明其是一种天然的抗糖尿病剂。此外，最新的研究表明，黑豆麴异黄酮提取物通过调控PPARγ和脂连蛋白的表达，上调GLUT蛋白表达来改善胰岛素抵抗，以及提高葡萄糖利用率[27]。而来自于大豆中的异黄酮的干预显著减少外周胰岛素抵抗，改善胰岛素敏感性[28]。

6 展望

流行病学和大量体内外试验为许多膳食黄酮的抗糖尿病作用提供了理论基础。膳食黄酮类化合物主要通过在胰腺、肝脏、骨骼肌和白色脂肪组织中不同的细胞信号转导通路来发挥其抗糖尿病作用。黄酮类化合物的抗糖尿病作用可能是由于其作为抗氧化剂、酶抑制剂、受体激动剂或拮抗剂的活性或通过尚未阐明的机制而实现的。新的证据表明，饮食中的黄酮类化合物代谢产物在不同类型的细胞中通过调控多种器官的信号通路而发挥其调节作用[10]。然而，对于研究膳食黄酮类化合物的代谢产物的抗糖尿病作用很稀少，目前对于黄酮类化合物的某些代谢产物是否能通过介导各种生物作用来调节母体分子是尚不清楚的。此外，对黄酮类化合物的构效关系的研究需阐述黄酮类分子是否与细胞组分相互作用以及方式作用。而该研究旨在阐述黄酮类化合物通过改善胰岛素抵抗达到降糖作用，为进一步开发降糖黄酮类药物提供理论基础。

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