药物和基因载体中金纳米的应用前景
摘要：金纳米独特的光学、化学和生物学特性激发了人们对其在药物和基因传递等临床方面的应用研究的兴趣，金纳米的表面等离子共振技术、与巯基作用时的控制方式和无毒是其鲜明的特点，依据这些属性可以将它开发为某些物质细胞内高效并且高选择性靶向给药的平台。同时它的应用增加了承载药物的稳定性。我们纵观了近些年来金纳米在药物和基因传递系统中的应用，这篇文章涉及的主要内容是表面修饰、位点的选择性、被载药物、基因和基因给药系统。
关键词：金纳米;药物与基因传递;药物与基因释放;表面修饰
【中图分类号】R851【文献标识码】A【文章编号】1672-3783(2012)04-0217-01
1 概述
近年来，金纳米在生物和辐射治疗模型中被广泛研究[1]，先前已有研究表明基于金纳米特殊的物理化学和光学性质而被广泛应用的记录，在这些研究中金纳米和药物产品的复合物是反复出现的主题，这都是金纳米与有机分子高度的反应性、极低的毒性、强烈和可控的光吸收的特性激发的。为此引发了人们展开对金纳米作为载体把药物运送到靶细胞和特定组织中发挥了什么样的作用的研究。虽然金纳米的毒性很小，但是有时也有一定的毒性[2]。金纳米在受到内部刺激时开始释放药物（通过生物控制的方法，如pH值改变和谷胱甘肽浓度），也可是外界条件的刺激（如光的改变）[3,7]。
2 给药系统中的金纳米偶联物
人们研究纳米级药物的最主要的动因是其在提升药物治疗效果方面的显著作用，金纳米就是经常被提及的一种材料，它和特定药物的生物偶联在纳米级药物的研究中经常被引证，原因是它可能导致一些强化的靶向递送的药物的发现。通常来说靶向分为主动和被动两种，被动靶向通常是指药物因为一些生理或药理学的因素（如分子量）[8]被人体特定部位阻滞，而主动靶向是指微粒或药物分子与活性分子结合，然后被带到靶向性的细胞或组织，比如纳米粒可以靶向运送到特定的吞噬细胞[9]和肿瘤[10]。
2.1 金纳米与药物直接偶联:有研究表明纳米粒与抗生素偶联可以治疗细胞内的感染[11,12]，金纳米和抗生素的结合治疗在某种情况下可以高效的将药物传递到靶向细胞中，虽然这是不可避免的事实。通常情况下抗生素在治疗中应用的量比实际杀灭细菌需要的量要多，多余的部分会导致不良反应的产生。但是金纳米与抗生素结合产生的某种靶向作用可以使抗生素的药效提高。金纳米可以与抗生素或者其他药物分子通过离子键或者共价键结合，或者通过分子间的相互作用力结合。例如，氨甲喋呤与13纳米的胶态金偶联。氨甲喋呤是一种叶酸的类似物，可以破坏细胞内部叶酸盐的新陈代谢，从而作为一种抗癌药物。
2.2 金纳米在给药中的表面修饰：纳米粒的表面化学性质在其与活性分子结合的过程中起到重要作用，阐述这个重要性的原因至少有以下四点，首先是增长偶联物的循环周期来减慢被网状内皮系统消除的速度，其次是便于靶向和治疗的分子的连接，再次是增加金纳米的稳定性并且防止其聚集反应，最后是金纳米一些原始的帽化配基会有细胞溶解的性质，这点可以通过表面修饰来校正。
提高金纳米生物相容性、生物稳定性和水溶性的方法最近聚焦于一些基团。有研究表明共聚物修饰的金纳米的优越性，Liao和Hafner[13]用巯基终止的乙二醇替换了金纳米周围的表面活性剂构成的双分子层，这表明金纳米通过杂双功能的交联链的长链与抗家兔免疫球蛋白G是合适的。两亲性分子的特性确保其在展开后具有极高的生物相容性和细胞膜通透性。经过聚乙二醇表面修饰的金纳米比未修饰的有更强大和高效的微孔吸收特点。高聚物（如聚乙二醇）的应用防止金纳米在高离子强度环境中的聚集反应，并且在体内系统中有更长的循环时间。
在Paciotti等人的研究中，直径为26纳米的金纳米被肿瘤坏死细胞受体和聚乙二醇硫醇的复合物修饰，通过外渗的方法靶向作用于肿瘤细胞[14,16]。然而，使金纳米主动靶向于肿瘤细胞的方法也是可行的。Bhattacharya等人的研究表明以非共价键与叶酸和聚乙二醇胺类物质金纳米更容易靶向作用于癌细胞的叶酸盐受体。叶酸与金纳米的偶联物可能会在将来的叶酸盐受体靶向给药和靶向治疗起到重要作用。
Gu[17]的研究发现了一种可以更有效的靶向作用于细胞核新型的官能化的金纳米，直径3.7纳米的金纳米被3-巯基丙酸修饰形成自组装单分子层，然后NH2-PEG-NH2在巯基丙酸分子层表面通过聚乙二醇末端的氨基和金纳米上的羧基相结合，这种复合物在电解质溶液中有较强稳定性，并且有较快的胞内传输速度，这两点都是保证药物靶向作用于细胞核的关键。
正如前文所述，金纳米表面修饰的方法有很多[18,20]，总体上这些方法可依据作用力划分为共价结合和非共价结合两种，虽然非共价结合可以使金纳米与不同的活性分子相结合，但是共价结合的稳定性更高。
2.3 用光作为外界刺激使金纳米给药：不同类型的金纳米在光下有很强的细胞质基因共振现象，因此这些纳米粒可以设想用于不同类型的靶向细胞如癌细胞、细菌、寄生虫等的辐射治疗，在这里指的是光动力学治疗法，就是在靶向部位起氧化作用。光诱导的离子热可以使金纳米的化学有效负荷增加，这也为靶细胞的细胞质和细胞核提供了新的载药材料。
3 基因传递中金纳米的应用
相关于纳米粒的给药系统可增大药物在某种程度上的溶解性，达到最佳的生物扰动，增加体内的稳定性和药物的药代动力消除。也可作为核酸的载体[21]，用核酸来治疗和控制疾病的方法称为基因治疗，通过病毒或非病毒型的载体将外源基因导入体细胞校正有缺陷的基因或者提供其余的生物学功能。使用病毒作为基因载体是很流行的，但是也有很多缺点如不明的细胞毒性、免疫应答反应的刺激和只能作用于特定的靶细胞、较低的承载容量、不能感染未分裂的细胞和生产包装过程中的困难等等。
电穿孔法是使基因从金纳米中释放出来的另一个外界刺激方法，Kawano等人用电脉冲的方法研究了金纳米在体内的基因传递，被mPEG-SH5000修饰的金纳米与DNA质粒偶联之后注射入麻醉后的鼠体内。在一段时间的扩散之后在其肝左叶上施加电脉冲，在老鼠的较多的器官中检测到了基因表达，相比之下，注射裸露的DNA只有前者十分之一的基因表达。血液中的DNA在5分钟之内就迅速消失，其主要原因是后者低效的转染。这项研究也为金纳米的基因传递提供了新的方法。
4 结语
金纳米已经走在基因载体的前沿，定时定位以特定方法给药在基因给药系统中是很重要的。传统药物在生物介质中不稳定，遇酶会降解，在穿透障碍或者细胞核时的固定难题都是已有技术存在的问题。金纳米填充药物或者基因为更好控制药物释放和提高药物治疗疗效提供了前景。尤其是金纳米与激光照射法结合使用来控制药物和基因的释放也为提高临床疗效提供了好的创意。即便如此金纳米在这个领域还是处于前沿阶段，这方面的体内临床试验是基础，还有待研究。
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