139例肺腺鳞癌的预后因素分析
【摘要】 目的 探讨肺腺鳞癌临床病理特点及预后因素。方法 对139例肺腺鳞癌患者的临床资料进行回顾性分析。选择性别、年龄、自然病程、病理 T分期、病理 N分期、病理M分期，病理TMN分期、手术方式、术后放疗、术后辅助化疗等因素进行预后分析。统计分析运用SPSS 120软件行Logrank检验和Cox模型多因素分析。结果 本组肺腺鳞癌的5年生存率分别为216%，手术治疗组的5年生存率为236%。Logrank检验显示、N分期、M分期、病理TMN分期、手术方式、术后放疗及术后化疗对预后有显著影响 (P<005)。经 Cox多因素分析结果表明仅有病理TMN分期对预后有显著影响；辅助化疗明显改善生存。结论 肺腺鳞癌是一种生物学行为恶性程度较高的非小细胞肺癌,单纯外科治疗效果差，需积极联合辅助化疗。
【关键词】 肺肿瘤;腺鳞癌; 辅助化疗;预后
非小细胞肺癌仍是恶性肿瘤相关发病和死亡的主要原因［1］。肺腺鳞癌发病率较低，占原发性肺癌的18%～97%［25］，相对于非小细胞肺癌其他病理类型肺腺癌或鳞癌预后显著更差。外科治疗的疗效不佳,5年生存率仅为5%~35%［26］，本文回顾性分析我院 2004年10月至2009年12月间经病理证实的肺腺鳞癌139例,分析其临床病理特点并探讨其预后因素。
1 资料与方法
11 一般资料
我院自2000年1月至2009年12月间经病理证实的肺腺鳞癌158例，其中3例围术期死亡，术后半年失访16例，随访率893%。纳入本组研究共139例,其中男110例,女29例,男女之比为38∶1;中位年龄58 (30～81)岁。无症状体检发现者 6例 (43%)；余患者主要肺部症状:咳嗽 45例(323%)，痰中含血 55例 (396%), 胸痛7例(50%), 胸闷10例 (72%), 发热 6例 (43%),其他伴有肺外体征12例 (86%)。肿瘤位于左肺上叶38例 (273%),下叶29例 (209 %);右肺上叶44例 (317%),中叶11例(79%),下叶17例 (122%)。侵犯2叶肺有13例(94%)。全组患者自然病程平均18个月(1～12)。
12 治疗情况
121 手术情况
非手术治疗14例，行肺癌手术治疗125例。手术方式:标准肺叶及纵隔淋巴结清扫术88例，(单叶切除82例,单叶袖切6例),双叶切除13例,全肺切除16例；6例患者合并转移灶手术切除部分切除2例。术后PTNM分期:Ⅰ期24例,Ⅱ期31例,Ⅲa期 58例,Ⅲb期8例, Ⅳ期18例。
122 化疗情况
肺癌手术治疗患术后未行辅助化疗25例；完成辅助化疗1~2个周期45例；完成辅助化疗3~6个周期49例。化疗方案：诺维本+顺铂；健择+顺铂;泰素+顺铂卡铂;泰素帝+顺铂或卡铂组成的含铂二药三周方案。14例IV期患者未行手术者行含铂两药化疗2~8个周期。
123 放射治疗
肺癌术后辅助放疗25例患者接受纵隔或瘤床区放疗，均为N2或N3，或T4。放疗剂量46~56 Gy/2330次/4~6周；未行手术者4例接受姑息性放疗。55例N2或N3需做术后放疗者未行放疗。
124 小分子酪氨酸激酶抑制剂治疗情况
本组中有5例患者术后复发或转移后使用酪氨酸激酶抑制剂治疗，每日口服吉非替尼150 mg或厄洛替尼250 mg。2例患者疗效较好，无疾病进展时间超过9个月；其余3例治疗1~2个月后均进展。
13 统计学方法
应用SPSS 120 软件包建立数据库及进行统计分析KaplanMeier 法计算生存率及绘制生存曲线预后价值判断采用logrank对数秩检验,Cox比例风险模型进行多因素生存分析所有的统计学分析均以P<005为显著性检验水准。
2 结果
139例腺鳞癌5年生存率为216%，中位生存期为 21个月；124例手术治疗组的5年生存率为236%，中位生存期为 25个月。(图1,图2)
21 单因素统计分析肺腺鳞癌的预后因素
单因素统计分析显示临床特征如性别、年龄、自然病程及T分期对生存无影响(P=096)；而N分期、M分期、病理分期显著影响预后。就不同的治疗手段而言，手术、辅助化疗及放疗均影响患者的生存(见表1)。
22 多因素分析肺腺鳞癌的预后因素
采用Cox比例风险模型，对上述N分期、M分期、病理分期、手术、化疗及放疗进行多因素生存分析显示仅有肿瘤的病理分期和术后辅助化疗才是独立的预后因素(见表2及图3，图4)。
3 讨论
肺腺鳞癌是非小细胞肺癌中的一种特殊的混合细胞类型。Ichinose［7］研究表明,在腺鳞癌组织中存在有双向分化潜力的未分化细胞,说明该类型癌细胞异质性较强。Gawrychowski等［8］回顾分析96例肺腺鳞癌认为肺腺鳞癌表现为以一种肿瘤细胞类型为主时,预后差。文献认为肺腺鳞癌的临床特点为［3］:与肺腺癌或鳞癌比较,较早发生淋巴结转移,远处血行转移多见,尤其是骨转移,预后较差,恶性程度较高；易侵及脏层胸膜。
由于肺腺鳞癌的生物学的特殊性，认识相关的预后因素尤其重要。Shimizu等［6］报告一组44例腺鳞癌腺鳞癌，认为性别和淋巴结侵犯预后因素之一。国内李鉴等［9］纳入361例肺腺鳞癌资料，分析指出病理分期、手术性质因素对预后影响最大。日本学者Maeda［10］ 回顾分析7年间手术的肺癌4668例，114例腺鳞癌占在同期手术肺癌的24%，5年生存率为232%；远低于同期肺鳞癌的58%和腺癌的41%。多因素分析显示性别，年龄，术后病理分期，手术方式，辅助化疗均显著影响预后。本组资料同样显示出肺腺鳞癌预后差，与既往文献报告相近，5年生存率只有234%；经过COX比例风险模型进行多因素生存分析，只有病理分期为预后因素，而辅助化疗可以显著改善患者的生存情况。The International Adjuvant Lung Cancer Trial(IALT)［11］随机研究第一个证明术后化疗具有延长生存期作用，ANITA研究同样证实术后辅助顺铂+长春瑞宾治疗IbIIIA期NSCLC,生存优势明显提高(512%比426%)［12］。本研究的缺陷是样本时间跨度较大，化疗方案2000至2004年为3药含铂方案，2005~2009年为2药含铂方案，55例N2或N3需做术后放疗者未行放疗，病例选择存在一定偏倚。
美国学者Cooke ［13］分析SERR数据库的2万多例肺癌中约41%即862例为腺鳞癌。这一最大样本回顾性研究认为腺鳞癌好发于上叶和右侧肺；男性常见。另外，病理分化度较差。本篇数据与之接近。腺鳞癌的生存率低于腺癌及鳞癌，死亡风险为分别腺癌及鳞癌的135倍和127倍。因此，肺腺鳞癌是区别于鳞癌和腺癌的特殊肿瘤，需要在分子水平上进一步研究。
法国学者Bastide ［14］在转录子水平进行动物实验显示腺鳞癌不是鳞癌和腺癌的简单的混合，分别有多个基因表达的不同，导致神经内分泌分化和ERK增殖通路的反常。
美国学者Tochigi［15］报告23例西方人肺腺鳞癌基因突变情况，EGFR突变与KRAS突变均为13%。中国学者Jia等［5］等分析了55例肺腺鳞癌基因突变情况，显示肺腺鳞癌的EGFR突变与KRAS突变与亚洲人肺腺癌类似，EGFR突变状态达382%，同时存在新的基因突变；尤其沉默基因突变与肺腺癌显著不同，此研究与韩国学者Kang［16］报告相同。本文中有5例术后复发采用小分子酪氨酸激酶抑制剂治疗，其中2例效果显著，无疾病进展时间达9个月。因此，对于肺腺鳞癌靶向治疗值得进一步研究。
综上所述，肺腺鳞癌是区别于鳞癌和腺癌的特殊肿瘤，恶性程度较高。较早发生淋巴结和血行转移，腺鳞癌的生存率低于腺癌及鳞癌，病理分期为主要的预后因素。早期发现早期诊断才能提高腺鳞癌的生存率，辅助化疗可以改善腺鳞癌的生存，然而如何选择有效的化疗药物需要前瞻设计大样本的随机试验。新的基因研究提示肺腺鳞癌EGFR突变与亚洲人肺腺癌类似，个体化分子水平检测指导小分子酪氨酸激酶抑制剂治疗是新的研究方向。
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