尤瑞克林治疗急性脑梗死的效果及磁共振波谱分析研究

【摘要】 目的：观察尤瑞克林治疗急性脑梗死效果及磁共振波谱特征，探讨尤瑞克林可能的作用机制。方法：发病在24 h内的急性脑梗死患者76例，随机数字表法及随机数余数法分为治疗组38例和对照组38例，对照组接受常规治疗，治疗组在常规治疗的基础上加用尤瑞克林。两组患者均于治疗前、治疗15 d后进行神经功能缺损程度评分及BARTHEL指数评定，并应用磁共振波谱分析入院时（治疗前）、治疗15 d后脑内N-乙酰天门冬氨酸（NAA）和乳酸（Lac）含量。结果：治疗组治疗15 d的神经功能缺损程度评分低于对照组，BARTHEL指数评分高于对照组，比较差异有统计学意义（P<0.01）。磁共振波谱分析显示，治疗后治疗组局部Lac含量低于对照组，NAA含量高于对照组，比较差异有统计学意义（P<0.01）。结论：急性脑梗死患者采用尤瑞克林治疗能够显著改善临床预后，其作用机制可能与加速梗死区Lac清除有关。

【关键词】 尤瑞克林； 急性脑梗死； 磁共振波谱分析

【Abstract】 Objective： To observe the therapeutic effect of human urinary kallidinogenase on patients with acute cerebralinfarction （ACI） and the features of magnetic resonance spectrum （MRS）， to explore the potential mechanism of action of human urinary kallidinogenase. Method：This study consisted of 76 patients with ACI occurred within 24 h， who were randomized to treatment group and control group. A conventional therapy was offered to patients in the control group； to those in the treatment group， conventional therapy plus human urinary kallidinogenase were offered. Neurologic impairment and BARTHEL were assessed pretherapy and 15 days after therapy. The content of N-acetylaspartate and lactic acid were analyzed by using MRS before and 15 days after treatment. Result： After 15 days of treatment， the score of neurologic impairment was lower in the treatment group than that in the control group， and the BARTHEL index was higher（P<0.01）. The MRS showed that after therapy， the level of lactic acid in the treatment group was lower than that in the control group， and N-acetylaspartate was higher （P<0.01）. Conclusion： Human urinary kallidinogenase can notably improve the prognosis of patients with ACI， its mechanism is likely to be associated with accelerating clearance of lactic acid in infarct zone.

【Key words】 Human urinary kallidinogenase； Acute cerebralinfarction； Magnetic resonance spectrum

First-author’s address： Huaihe Hospital of He’nan University， Kaifeng 475000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2014.22.009

脑梗死又称缺血性卒中，发病机制为局部脑组织血液供应障碍导致脑组织缺血缺氧性病变、坏死，进而产生与之对应的神经功能缺失症状，大约占所有脑卒中的80%。脑梗死起病急，可迅速出现局灶性神经功能缺失症状并持续24 h以上，在数小时或数天内可能进行性加重，致残率及致死率很高[1]。注射用尤瑞克林（人尿激肽原酶，商品名：凯力康）是我国自主研发的国家Ⅰ类新药[2]。实验证实，在一定剂量下，尤瑞克林可以选择性扩张缺血部位的小动脉，增加缺血脑组织的血流量、改善局部血液循环，并能强化红细胞的变形和氧解离能力，促进葡萄糖利用；抑制血小板聚集，另外还可以促进损伤部位新生血管生成[3]。本文研究了尤瑞克林治疗急性脑梗死的效果，结合磁共振波谱技术（magnetic resonance spectroscopy， MRS）研究其作用机制，为其疗效提供新的影像学证据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取本院神经内科2012年10月-2013年10月收治的发病在24 h内的脑梗死患者76例，均符合全国第四届脑血管病学术会议制定的诊断标准[4]。其中男42例，女34例；年龄43～72岁，平均（64.08±4.56）岁。采用随机数字表以及随机数余数分组法随机分为治疗组38例和对照组38例，两组患者发病年龄、性别、既往疾病史和治疗前的神经功能缺损程度等差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法 对照组给予常规治疗，包括吸氧，控制血压、血糖，抗血小板聚集，降脂稳定斑块、防治并发症、减轻脑水肿等。治疗组在常规治疗基础上加用尤瑞克林治疗，每次为0.15 PNA单位，每天1次，疗程15 d。治疗过程中均未发生影响N-乙酰天门冬氨酸（NAA）和乳酸（Lac）的其他脑血管病事件。

1.3 疗效观察 两组分别于入院时（治疗前）、治疗15 d后盲法进行NIHSS评分和BARTHEL指数评定。NIHSS评分含15项指标，分值0～42分，分值越高提示神经功能缺损越严重（<5分为轻度神经功能缺损，≥25分为非常严重的神经功能缺损）。BARTHEL指数用以评估患者的日常生活能力，分值为0～100分，0分提示日常生活完全需要照顾，100分则可以独立生活。

1.4 磁共振波谱检查 使用德国西门子3.0 T磁共振，采用点分辨波谱分析法及化学位移选择饱和水抑制法采集信号，体素大小为1.0 cm×1.0 cm×1.5 cm，对感兴趣区域做氢质子波谱分析。磁共振检查时间为入院时和治疗15 d后，观察NAA和Lac含量的改变，以患侧积分面积/健侧积分面积值表示。

1.5 统计学处理 用SPSS 19.0软件进行分析，计量资料以（x±s）表示，两组间均数比较采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后两组的NIHSS评分及BARTHEL指数比较 治疗前两组NIHSS评分以及BARTHEL指数比较，差异无统计学意义（P>0.05）；与治疗前相比，治疗15 d后两组的NIHSS评分下降，BARTHEL指数升高，比较差异有统计学意义（P<0.01），并且治疗15 d后，对照组和治疗组相比，NIHSS评分及BARTHEL指数的差异具有统计学意义（P<0.01）。见表1。

2.2 治疗前后两组的NAA及Lac含量比较 治疗前两组的NAA及Lac含量（患侧积分面积/健侧积分面积）比较，差异无统计学意义（P>0.05）。相比治疗前，治疗后两组的NAA含量均升高，Lac含量均降低，比较差异均有统计学意义（P<0.01）。而治疗后两组之间的NAA及Lac含量比较，差异具有统计学意义（P<0.01）。见表2。

3 讨论

目前急性脑梗死的治疗主要包括急性溶栓、抗血小板聚集、脑保护剂、清除自由基等。其中溶栓治疗的效果最为肯定，但由于溶栓时间窗的限制，很多患者不能进行溶栓治疗，同时因为溶栓出血、再梗死的风险较高，即使患者溶栓后，病情仍有加重的可能。因此，在正确的时间应用安全、有效的药物是急性脑梗死治疗中亟须解决的问题[5-7]。国家一类新药人尿激肽原酶（尤瑞克林，商品名：凯力康，由广东天普生化医药股份有限公司生产）是正常人体产生的生理活性物质，它通过催化激肽原产生胰激肽，之后在激肽酶Ⅰ的作用下产生九肽调节物，进而靶向性的作用于缺血损伤特异性诱导产生的β1受体（在缺血再灌注后24 h内此β1受体蛋白有较高的表达水平），从而起到开通闭塞血管、促进血管新生和内源性神经再生的作用，减轻缺血区和远隔部位的神经损伤，促进脑梗死后神经功能的恢复[8-9]。研究结果显示，尤瑞克林治疗组患者的NIHSS评分恢复程度优于对照组，其治疗效果在15 d时已经显现。BARTHEL指数用来反映患者的日常生活能力，同改良的Rankin量表具有良好的相关性，可以从生活能力方面反映卒中患者的恢复状况[10]。本研究的结果显示尤瑞克林组治疗15 d后的BARTHEL指数优于对照组，提示应用尤瑞克林可以提高患者的日常生活能力，减轻其残障程度。同时用MRS技术分析了急性脑梗死患者脑代谢产物的变化情况，MRS能够无创地检测活体组织器官的生化改变和能量代谢，对脑组织的生化环境做定量研究，并显示动态变化，急性脑梗死时MRS可以测定的代谢产物包括N-乙酰基天门冬氨酸（NAA）、肌酸复合物（Cr）、胆碱复合物（Cho）乳酸（Lac）等。NAA主要存在于神经元胞体和神经轴突内，是反映神经元活性的指标；Cr在脑细胞内是作为高能磷酸盐的储备形式和ATP、ADP的缓冲剂；Cho参与细胞膜磷脂的分解、合成，同时还是神经递质乙酰胆碱的前体；Lac则是细胞能量代谢不足的标识，Lac峰的出现提示细胞有氧代谢不能正常进行，是脑组织缺血缺氧的标志。一般认为急性脑梗死的病灶中心区NAA峰降低而Lac峰升高；梗死中心周边的缺血半暗带则表现为Lac峰升高，NAA峰正常或轻度降低[11-13]。Demougeot等[14]研究指出，当梗死中心灶周边区域的脑组织NAA下降28%时会形成梗死，Lac升高而NAA介于正常与此值之间的脑组织可视为缺血半暗带。Beauchamp等[15]报道急性期脑梗死出现Lac峰，而NAA峰正常或略低，且T2W Ⅰ无异常时，提示存在缺血性半暗带，患者可以从溶栓治疗中获益。Munoz等[16]的研究也显示脑梗死急性期可出现Lac峰的增高。本研究数据显示，急性脑梗死后NAA的患侧积分面积/健侧积分面积值明显降低、而Lac的患侧积分面积/健侧积分面积值升高，即患侧的NAA峰减低而Lac峰增高，提示梗死后脑组织缺氧和神经元损伤。治疗15 d后两组患者的Lac峰均降低，尤瑞克林治疗组降低的更为明显，提示尤瑞克林能有效改善梗死区的代谢状态，加速Lac的清除；同时治疗15 d后两组的NAA峰轻度升高，且尤瑞克林治疗组又高于对照组，提示尤瑞克林起到了神经保护作用。

尤瑞克林治疗急性脑梗死可以显著改善患者的神经功能评分和日常生活能力，疗效确切，其作用包括加速梗死区的Lac清除以及神经元保护等。另外从方法学层面来说，采用临床症状学评估和功能影像学检查相结合的方法，可以更加科学、客观地分析药物的作用机制和治疗效果。

参考文献

[1] Donnan G A， Fisher M， Macleod M， et al. Stroke[J]. Lancet，2008，371（1）：1612-1623.

[2]丁德云，吕传真，丁美萍，等.人尿激肤原酶治疗急性脑梗死多中心随机双盲安慰剂对照试验[J].中华神经科杂志，2007，40（5）：306-310.

[3]李春树，于健，顾金萍，等.尤瑞克林治疗急性脑梗死的疗效及安全性[J].中华脑血管病杂志（电子版），2009，1（6）：44-46.

[4]中华神经科学会，中华神经外科学会.各类脑血管疾病诊断要点[J].中华神经科杂志，1996，29（6）：379-380.

[5] Liebeskind D S. Reperfusion for acute ischemic stroke： arterial re-vascularization and collateral therapeutics[J]. Curr Opin Neurol，2010，23（1）：36-45.

[6]马志波.CTA与DSA在脑血管疾病诊断中的价值研究[J].中国医学创新，2013，10（5）：110-111.

[7]熊杰.疏血通与依达拉奉联合治疗进展性脑梗死疗效观察[J].中国医学创新，2013，10（6）：37-38.

[8] Kato N， Hou Y， Lu Z， et al. Kallidinogenase normalizes retinal va-sopermeability in streptozotocin-induced diabetic rats： potential roles of vascular endothelial growth factor and nitric oxide[J]. Eur J Pharmacol，2009，606（1-3）：187-190.

[9]李晓莉，侯永敏.治疗急性脑梗死新药-凯力康[J].中国处方药，2005，11（44）：69-72.

[10]张世洪，吴波，谈颂.卒中登记研究中Barthel指数和改良的Rankin量表的适用性与相关性研究[J].中国循证医学杂志，2004，4（12）：871-874.

[11] Wild J M， Wardlaw J M， Marshal L I， et al. N-acetclaspartate distribution in proton spectroscopic images of ischemic stroke： relationship to infarct appearance on T 2-weighted magnetic resonance imaging[J]. Stroke，2003，31（12）：3008-3014.

[12]康晓魁，李佳，王海宁，等.Neurogenin2与小鼠齿状回中神经元的生成[J].中国医学创新，2013，10（8）：1-2.

[13]于丽波.磁敏感加权成像在急性缺血性脑卒中合并出血性转化的临床应用[J].中国医学创新，2013，10（9）：79-80.

[14] Demougeot C， Walker P， Beley A， et al. Spectroscopic data following stroke reveal tissue abnormality beyond the region of T 2-weighted hyperitensity[J]. J Neurol Sci，2002，199（1-2）：73-78.

[15] Beauchamp N J， Barker P B， Wang P Y， et al. Imaging of acute cerebral iscemia[J]. Radiology，1999，212（2）：307-324.

[16] Munoz Maniegas， Cvorov， Chappellfm， et al. Changes in NAA and lactate following ischemic stroke： a serial MR spectroscopic imaging study[J]. Neurology，2008，71（24）：1993-1999.

（收稿日期：2014-04-25） （本文编辑：王宇）

推荐访问:波谱 磁共振 分析研究 克林 效果