调强放射治疗联合周剂量紫杉醇治疗食管癌的临床研究
[摘要] 目的 探讨紫杉醇单药同步调强放疗治疗食管癌的近期疗效、局部控制率、生存率及毒性反应。 方法 103例食管癌患者根据入选标准分为两组，60例进入调强放疗+紫杉醇组（放化疗组），43例进入单纯调强放疗组（单放组）。单放组采用调强放疗，95%计划靶体积（planning target volume，PTV）：66 Gy/30~33次，每周5次；放化疗组：放疗从第1天即开始采用调强放射治疗，同时化疗（紫杉醇30 mg），第1、8、15、22、29、36天静脉滴注。 结果 放化疗组食管癌病灶近期总有效率为83.3%，单放组为60.4%，两组比较差异有统计学意义（P < 0.05）。单放组1、2年生存率分别为55.8%（24/43）、32.5%（14/43），放化疗组为86.6%（52/60）、68.3%（41/60），两组比较差异有统计学意义（P < 0.05）。毒副反应放化疗组稍高于单放组，但差异无统计学意义（P > 0.05）。 结论 紫杉醇单药每周方案同步调强放疗治疗食管癌近期疗效和局部控制率较好，能提高远期生存率，虽毒性反应增加但能耐受。
[关键词] 食管癌；紫杉醇；同步放化疗；调强放疗
[中图分类号] R735.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2012）01（c）-0025-03
Clinical research on Paclitaxel chemotherapy combined with intensity modulated radiation therapy (IMRT) in the treatment of esophageal carcinoma
XIE Zhaohui1ZHANG Bin2▲LIU Yanjie1HUANG Wei1ZHAN Guanghong1MA Yongxin1WANG Wei1
1.Department of Radiation Oncology, Chengde Cancer Hospital, Hebei Province, Chengde067000, China; 2.CT Room, the Sixth Hospital in Chengde City, Hebei Province, Chengde067200, China
[Abstract] Objective To evaluate the short-term efficacy, local control rate, survival rate and toxicity of concurrent Paclitaxel chemotherapy combined with IMRT in the treatment of esophageal carcinoma. Methods 103 esophageal carcinoma patients were divided into two groups randomly, 60 cases were treated with concurrent IMRT and Paclitaxel chemotherapy (chemo-radiation group); another 43 cases were treated with radiotherapy only (radiotherapy group). All patients were irradiated by planning target volume (PTV) 95%, five fractions a week, the total radiation dose was 66 Gy/30-33 times in tumor. Besides, the chemo-radiation group was also received the concurrent chemotherapy with 30 mg of Paclitaxel on the 1st, 8th, 15th, 22nd, 29th, 36th day when radiation. Results The chemo-radiation group was more effective than radiotherapy group (83.3% vs 60.4%), and there was significant difference between the two groups (P ＜ 0.05). 1, 2-year survival rates of chemo-radiation group and radiation group were 86.6%, 68.3% and 55.8%, 32.5% respectively, and there was significant difference between the two groups (P ＜ 0.05). And there was no significant difference of toxicity effects between the two groups (P > 0.05). Conclusion Concurrent Paclitaxel chemotherapy and intensity modulated radiation therapy (IMRT) for esophageal carcinoma can improve the short-term efficacy and local control rate, and hence improve the long-term survival rate with lightly higher and tolerable toxicity.
[Key words] Esophageal carcinoma; Paclitaxel; Concurrent chemotherapy; IMRT
食管癌是发生在食管上皮组织的恶性肿瘤，占所有恶性肿瘤的2%。世界每年死于食管癌者约为20万人。中国为食管癌高发国家，每年死于食管癌者约占中国恶性肿瘤死亡人数的1/5，仅次于胃癌，为第2位。中、晚期癌虽治疗有效，但5年生存率约为25%[1]。手术、放疗、化疗、中医药是肿瘤的四大常规治疗方法，现在提倡的整合治疗就是这四种方法的合理搭配[2]。调强放射治疗（intensity modulated radiation therapy，IMRT）是Bjarngard、Kijewski等于70年代末80年代初提出的，10余年来，随着计算机技术及逆向放射治疗计划系统的飞速发展，这一技术日臻成熟。现结合我院调强放射治疗的应用情况，及其他医院肿瘤科、多中心多学科共同采用调强放射联合周剂量紫杉醇的新方法治疗食管癌患者的情况，报道如下：
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2007年1月~2011年11月收治的103例食管癌患者。经食管钡透及病理证实均为食管鳞癌。采用信封法将其分为两组，放化疗组60例，单放组43例。年龄≤70岁；KPS评分≥70分；无手术适应证或拒绝手术；食管病灶长度≤10 cm；无远处转移及严重疾患。既往无放化疗病史；无锁骨上淋巴结及远处转移，无声带麻痹，无穿孔征象；能进半流质以上饮食；血红蛋白≥110 g/L，白细胞≥4.0×109/L，血小板≥100×109/L；无放、化疗禁忌；患者知情同意，并签署同意书。
表1两组病例的基本情况比较（例）
1.2 方法
1.2.1 放疗 患者胸部CT扫描，勾画靶区后给予常规分割IMRT计划：靶区95%计划靶体积（planning target volume，PTV）剂量为66 Gy/33 Fx，99％PTV体积剂量为62.7 Gy/33 Fx；双肺V20≤25％；心脏平均剂量Dmean≤30 Gy；脊髓最大剂量Dmax＜45 Gy。参考激光标记点，人工图像融合，勾画肿瘤靶区GTV、PTV，正常组织如肺、心脏、脊髓等重要器官。评价指标包括根据不同时期的CT所勾画的靶区和正常组织的体积；95％等剂量线包括GTV体积百分比，95％等剂量线包括PTV体积百分比，适形指数（CI）的计算，肺V20、肺V25、肺V30、全肺平均剂量，心脏平均剂量Dmean，脊髓最大剂量Dmax。IMRT计划共制作5个，分别为4、5、7、9、11野。
1.2.2 化疗 放化疗组在放疗开始后第1天用紫杉醇60 mg加入生理盐水250 mL静脉滴注3 h，1周后继续应用，以此类推，连用6周，紫杉醇注射前12 h及6 h口服地塞米松10 mg。1 h前肌注盐酸苯海拉明40 mg并静脉推注甲氰咪胍300 mg预处理。同时加用格拉司琼止吐等治疗。
1.2.3 辅助治疗 治疗中患者常规口服升白细胞药物，白细胞3.0×109/L以下，即用粒细胞集落刺激因子升白细胞治疗，白细胞升至4.0×109/L以上后再开始放化疗。出现肝功能损害症状，口服保肝药物或者静脉给药；出现肾功能损害，静脉给予改善肾脏微循环药物。放疗剂量和化疗药物尽可能正常使用。
1.3 疗效评价标准
参照WHO实体瘤客观疗效评价标准（1981年）[5-6]来判定疗效情况，分为完全缓解（CR），部分缓解（PR），疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）；同时统计有效率（RR=CR+PR）和疾病控制率（DCR=CR+PR+SD 6个月以上）。毒性反应则根据美国国立肿瘤研究所NCI CTC 2.0版抗癌药急性和亚急性毒性表现和分级标准进行观察记录，分为0~Ⅳ级；并以发生率的百分比形式表示。
1.4 随访
患者完成治疗后，仍需随访至死亡，每3个月随访1次。
1.5 统计学方法
采用SPSS 13.0软件包进行数据统计学处理和分析。用直接法计算生存率，采用χ2检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组近期疗效比较
食管癌病灶近期总有效率放化疗组为83.3%，单放组为60.4%，两组比较差异有统计学意义（P ＜ 0.05）。
表2两组近期疗效比较（例）
注：与单放组比较，*P < 0.05
2.2 两组生存率比较
放化疗组与单放组1、2年生存率，单放组为55.8%、32.5%，放化疗组为86.6%、68.3%，两组比较差异有统计学意义（P < 0.05）。见表3。
2.3 吞咽困难改善情况
治疗结束后能进普食或半流质以上者，单放组为69.7%，放化疗组为91.6%，两组比较差异有统计学意义（P ＜ 0.05）。见表3。
2.4 不良反应
两组均无明显肝、肾功能损害，无因毒副反应而终止治疗者。单放组出现1例食管气管瘘；放化疗组出现1例食管气管瘘，1例食管纵隔瘘。单放组出现2例晚期食管狭窄；放化疗组出现1例晚期食管狭窄。见表3。
2.5 随访情况
单放组共死亡29例，其中局部复发20例，区域淋巴结转移9例，局部复发+区域淋巴结转移6例，远处转移10例；放化疗组共死亡19例，其中局部复发11例，区域淋巴结8例，局部复发+区域淋巴结5例，远处转移8例。见表3。
3 讨论
目前治疗食管癌最主要的治疗方法是外科手术切除和放射治疗。食管癌根治性放疗后3年生存率约为30%，5年生存率则为10%左右[7]。局部未控制或复发仍是治疗失败的主要原因，对不适宜手术治疗的患者，探索放射治疗的方法和剂量的优化，包括增敏和各种时间剂量，进一步探索其他综合治疗的方法如放射加化疗等，以期提高治愈率，仍然是今后的研究方向[8]。
调强放射治疗（IMRT）是当今世界上最先进的放疗技术，以先进的治疗计划系统和加速器设备为基础，具有靶区的高剂量区三维适形、周围危及器官受量少等优点，能有效提高肿瘤的局部控制率，减少正常组织的并发症，改善患者治疗后的生存质量。调强放疗作为新兴技术，具有精确定位、精确计划、精确治疗的优点，改善了肿瘤靶区的剂量分布，减少靶区周围正常器官和组织的照射剂量，为食管癌治疗提供了新的研究方向[9-10]。国内外大量临床实践证明，相关技术明显提高了肿瘤放射治疗的局部控制率和长期生存率，降低了放射治疗的并发症，提高了患者的生存质量。而且图像引导调强适形放疗特别适合于复杂解剖结构部位的肿瘤如鼻咽癌、上颌窦癌及颅内肿瘤等；或形状不规则且周围有重要器官或组织结构的肿瘤如肺癌、食管癌及前列腺癌等；或多靶点的肿瘤。
放疗和化疗同期应用，某些化疗药物，如紫杉醇、顺铂、氟尿嘧啶等，对食管癌放疗有一定的增敏作用，达到提高放疗对局部病灶的控制力；另一方面，作为具有细胞毒性的化疗药物，其本身也对局部病灶或全身可能存在的播散病灶有杀灭作用；故临床将二者同期应用，具有疗效互补、效应相加之功效[11]。在提高局部控制和降低远处转移方面同期放化疗优于序贯放化疗；毒副作用方面同期放化疗重于序贯放化疗或单独放疗和化疗。紫杉醇是一种周期特异性的广谱抗癌药，主要通过与微管亚单位β可逆或不可逆的结合，产生异常多倍体细胞，致细胞凋亡，并有抗血管生成作用，临床前期相关研究表明其放射治疗增敏机制复杂，并非单一的G2+M期阻滞机制，还可通过诱导凋亡，促进乏氧细胞再氧合，抑制肿瘤细胞再增殖[12]。一般认为紫杉醇放射增敏浓度为10~100 nmol/L，紫杉醇与肿瘤细胞作用12~24 h后，延迟放射治疗的增敏比较大，因此延长低浓度紫杉醇的持续作用时间，能达到治疗目的而减少治疗相关的毒副反应[13]
目前，能够达到足够剂量的联合放化疗的随机试验有Thomas等[14]报道的食管癌患者接受4个疗程紫杉醇+5-氟尿嘧啶化疗，化疗第1天开始放疗，2 Gy/d，共50 Gy；对照组单独放疗，总量64 Gy。联合放化疗比单独放疗无论是中位生存期（14个月 vs 9个月）还是5年存活率（27% vs 0）都有明显优势。8年存活率为22%（所有患者至少随访5年）。作为主要的失败模式，放化疗组局部失败（局部残留或复发）亦比较低（47% vs 65%）。分析表明，联合放化疗与单纯放疗相比，明显降低3年死亡率，并可使肿瘤降期。
本研究发现调强放疗加以周剂量紫杉醇为主的化疗同期进行能提高完全缓解率，并有提高远期生存率的可能，其毒副反应虽有增加但绝大多数能耐受，可作为中、晚期食管癌治疗的首选方法之一，对于指导食管癌的放疗、化疗、疾病发展规律、预后判断和综合治疗提供理论参考依据，具有重要的意义。
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（收稿日期：2011-11-01 本文编辑：徐娅楠）