76例CIN及宫颈癌临床、病理及影像分析
[摘要] 目的 分析CIN及宫颈癌的临床、病理学特征及影像表现。 方法 回顾性分析2015年1月—2016年12月该院收治的76例CIN及宫颈癌患者的资料。76例中22例曾行常规MRI平扫及DWI扫描。重点分析临床表现、HPV检测阳性率、病理分型及免疫组化表达阳性率、MRI分期。 结果 患者年龄30～86岁，平均（51.16±2.03）岁。主要临床表现：白带增多、阴道接触性或不规则出血等。HPV 检测阳性73例（96%）。病理采取液基薄层细胞学检查（TCT），病理类型：CINⅡ级 8例，Ⅱ～Ⅲ级7例，Ⅲ级20 例，浸润癌41例（鳞癌32例，腺癌9例）。CINⅡ级、Ⅲ在≤45岁中最多（15/35，42.9%）。P63、ki67在CINⅡ级 、Ⅱ～Ⅲ级、Ⅲ级、鳞癌及腺癌的阳性率分别为42%、57%、80%、100%及43%、59%、83%、100%。该组MRI平扫结合DWI序列对19例宫颈癌进行FIGO准确分期，准确性为86.4%（19/22）。 结论 CIN及宫颈癌多见于中老年妇女，其HPV感染率较高。病理类型以CINⅡ级 、Ⅲ级及鳞癌多见，免疫组织化学P63、ki67在浸润癌中的表达率较高，MRI及DWI可较为准确分期。
[关键词] 宫颈癌；临床病理；免疫组织化学；磁共振成像；诊断
[中图分类号] R737 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742（2017）12（a）-0022-05
[Abstract] Objective To analyze the clinical， pathological and imaging features of CIN and cervical carcinoma. Methods The data of 76 cases with CIN and cervical carcinoma admitted and treated in our hospital from January 2015 to December 2016 were reviewed， including 22 cases who had underwent MRI plain scan and DWI scan ever， and the clinical manifestations， HPV test positive rate， pathological typing， immunohistochemical expression positive rate and MRI stage were analyzed. Results The ages of patients were from 30 to 86 years old，（51.16±2.03）years old on average， and the major clinical manifestations were leukorrhagia， vaginal contact or irregular bleeding， and the 73 cased were tested positive（96%）， and the TCT showed that the pathological type was that CINⅡ in 8 cases， Ⅱ～Ⅲ in 7 cases and Ⅲ in 20 cases， 41 cases with infiltrating carcinoma （ 32 cases with squamous carcinoma， 9 cases with adenocarcinoma）， CINⅡ and CINⅢ were the most during patients ≤45 years old （15/35，42.9%）， and the positive rates of P63 and ki67 in the CINⅡ， Ⅱ～Ⅲ， Ⅲ， squamous carcinoma and adenocarcinoma were respectively 42%， 57%， 80%， 100%， 43%， 59%， 83%， 100%， and the accurate rate of MRI plain scan and DWI sequence for FIGO accurate stage of 19 cases with cervical carcinoma was 86.4% （19/22）. Conclusion CIN and cervical carcinoma are mostly seen in middle-aged and senile women， and the infection rate of HPV is higher， and the pathological types are mostly CINⅡ， Ⅲ and squamous carcinoma， and the expression rate of immunohistochemistry P63 and ki67 in the infiltrating carcinoma is higher， and MRI and DWI can have an accurate stage.
[Key words] Cervical carcinoma； Clinical pathology； Immunohistochemistry； MRI； Diagnosis
宮颈癌（cervical cancer）是较为常见的恶性肿瘤，发病率及病死率分别居妇科恶性肿瘤第3位及第4位[1]。人乳头状病毒（human papillomavirus，HPV）感染被公认为该症发病的最主要原因[1]。目前广泛使用的宫颈病变的三级分类系统（即CIN1、CIN2、CIN3），CIN1多为致癌性或非致癌性HPV 感染的组织病理学表现，临床上以随访为主；HCIN2、CIN3多被认为是癌前病变，需手术治疗[2]。宫颈癌的细胞学检测为传统而经典的特异性检测方法，但敏感性相对较低，对阅片者水平要求较高，与HPV联合成为宫颈癌较佳的筛查方案，敏感性得以提高。研究提示HPVl6、18是与宫颈癌关系最密切的两种亚型，在宫颈癌中检出率分别为50%～60%及10%～15%[3]。HPV检测与细胞学检测相结合，在宫颈癌诊治中具有低成本高效益[4]。经阴道彩色多普勒超声（TVCDS）及MRI等影像学检查手段可在肿瘤累及范围、周围浸润及淋巴结转移等方面弥补阴道镜及术前病理检查的不足，以协助术前评估分期及进一步治疗方案的制定[5]。该文回顾性分析2015年1月—2016年12月该院收治的76例CIN及宫颈癌患者的资料，旨在探讨CIN及宫颈癌的临床、病理学特征及影像表现学表现特征，以期提高认识，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
病理标本均为在该院妇科门诊就诊，因液基薄层细胞学（Thin-prep cytologic test ，TCT ）和/或HPV - DNA 结果异常，或因明显妇科症状而行阴道镜及宫颈活检的病例。纳入标准：非妊娠、有性生活史及生育史、无宫颈手术者；肿瘤病变原发于宫颈；均经宫颈活检或手术，有明确病理学诊断。排除标准：非宫颈原发肿瘤；拒绝公开相关资料或资料不完整者。该组均经手术治疗，76例中22例术前1周曾行常规MRI平扫及DWI扫描。所有诊断及治疗均获得该院医学伦理学委员会许可及患者本人的知情同意。
1.2 方法
1.2.1 HPV-DNA 检测 应用中生方政生物技术股份有限公司生产的HPV-DNA（15种基因型）并16/18分型核酸检测试剂盒（恒温扩增-荧光法）进行高危型HPV -DNA检测。
1.2.2 TCT 检查 应用武汉呵尔物医疗科技发展有限公司的SPICM-DNA型全自动细胞肿瘤筛查分析系统，采用TBS分级系统诊断。
1.2.3 免疫组织化学染色 采用上海长岛抗体诊断试剂有限公司生产的即用型免疫组化试剂盒及p16、Ki-67 抗体。采用半定量方法对染色的强度及相应细胞的分布情况加以判定。Ki-67：阳性为定位于细胞核的棕黄色颗粒状细胞； 阳性细胞局限于鳞状上皮的基底层和副基底层时，应诊断为阴性；阳性细胞分布于鳞状上皮的上2/3 时，也为阳性。p16：阳性细胞为棕黄色颗粒状、定位于细胞质和（或）核内；若仅细胞质着色而核未着色，则为阴性[2]。
1.2.4 MRI检查 使用飞利浦Achieva型1.5T设备，行轴位T1WI、T2WI、SPAIR、DWI及矢状位、冠状位T2WI等序列扫描，由2名高年资影像诊断医师共同读片，协商一致，重点观察子宫及卵巢形态信号特点、有无占位及其形态信号特点。
2 结果
76例患者年龄30～86岁（30～40岁11例，41～50岁23例，51～60岁29例，61～70岁9例，>70岁4例），平均（51.16±2.03）岁。主要临床表现：白带增多（n=71）、阴道接触性（n=32）或不规则出血（n=23）等。 HPV 检测阳性73例（96%）。病理类型：CINⅡ级 8例，Ⅱ～Ⅲ级7例，Ⅲ级20 例，浸润癌41例（鳞癌32例，见图1、图2、图3腺癌9例）。CINⅡ级、Ⅲ在≤45岁中最多（15/35，42.9%）。P63、ki67在CINⅡ级 、Ⅱ～Ⅲ级、Ⅲ级、鳞癌及腺癌的阳性率分别为42%、57%、80%、100%及43%、59%、83%、100%。该组MRI平扫结合DWI序列（见图4、图5、图6）对19例宫颈癌进行国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics ，FIGO） FIGO分期，准确性为86.4%（19/22）。
3 讨论
宫颈癌为临床常见的妇科恶性肿瘤，高发年龄为50～55 岁[该组平均（51.16±2.03）岁]。该症多认为与性生活过早、多产、HPV感染等有关。老年人因体质弱，抵抗力差，更易于感染HPV。宫颈癌组织学类型以鳞癌最多见（约占75%～80%），腺癌（占20%～25%），腺鳞癌、未分化癌、神经内分泌癌、间叶源性肿瘤、淋巴瘤等组织学类型较为罕见。宫颈癌的确诊为组织病理学诊断，确诊后，应由2名高年资的妇科医生通过妇科检查及胸片、腹部彩超影像学等相关检查，进一步确定临床分期[6]。一组研究提示，对于宫颈细胞学报告为不典型鳞状上皮细胞者，其组织病理活检结果差异较大，HPV-DNA阴性率为19.8%，阴道镜检符合率为57.62%，需引起足够重视，进一步的HPV 检测、阴道镜评估及宫颈活检可协助明确诊断，为进一步临床干预提供支持[7]。该组HPV 检测阳性为96%，采用多种手段进行最终综合评估。
p63 和ki67可作为反映宫颈上皮增生病变程度及生物学行为的指标，对宫颈病变有无浸润的诊断及鉴别有参考价值，可能与p63 参与抑制凋亡及ki67 参与细胞过度增殖有关[8]。高危型HPV E6、E7为致癌基因蛋白，诱导抑癌基因p53和Rb等表达下调，其持续感染为子宫颈癌发生的直接原因[9]。该组P63、ki67在浸润癌中的表达率高达100%，可能与该组均为高危患者，未将CINⅠ级患者纳入。
一组对HPV分型在宫颈癌筛查的研究提示，高危型HPV 感染主要型别为HPV16、HPV52、HPV58，而低危型者主要为HPV6、HPV11、HPV43；≤29 岁及≥50 岁者為HPV 感染及TCT 异常的高发年龄段，不同年龄段HPV 分型及TCT 异常率不同，HPV 感染率与宫颈病变严重程度呈显著正相关[10]。该组CINⅡ级、Ⅲ在≤45岁中最多（42.9%）。老年宫颈癌临床多以阴道不规则出血或排液为主，接触性出血发生率明显低于性活跃期妇女。在老年妇女激素水平下降，鳞柱交接上移，妇检时较难发现早期异常。组织学分级以低分化为主，腺癌多见，淋巴结转移及远处转移多见[11]。年轻宫颈癌患者临床症状以接触性出血为主，组织学以鳞癌为主，组织浸润深度以小于1/2肌层为主，盆腔淋巴结转移以闭孔淋巴结最常见，免疫组织化学法以P63最常见[12]。该组浸润癌中78%（32/41）为鳞癌，22%（9/41）为腺癌。
一组对老年宫颈癌患者临床特点及预后影响因素的研究，认为初潮时间、病理类型、FIGO分期、盆腔淋巴结转移、治疗方式对预后有影响，且治疗方式、FIGO分期、初潮时间为影响预后的独立危险因素[13]。肿瘤出芽（tumor budding，TD）与肿瘤分期、淋巴管侵犯、淋巴结转移和远处转移相关。瘤芽最近已被报道为结肠直肠腺癌和消化道其他类型癌症的独立不良预后因素。一项对早期宫颈腺癌患者肿瘤发生的预后价值，并与其他临床和病理特征相关性评估研究，提示基于常规染色切片评估的高级别肿瘤出芽量，与早期宫颈腺癌患者的无瘤生存率和癌特异性生存率降低有关；然而，在研究中没有发现它们是独立的预后指标[14]。一项对转移性、复发性宫颈癌患者中复发部位的研究，提示单纯远处（distant-only，DO）转移最为常见（59.5%），其次是合并（21.5%）中央区域（子宫颈或阴道残端10.7%）和盆腔（盆腔淋巴结或盆腔侧壁，8.3%）转移[15]。
宫颈癌以下9个MRI特征：不均匀性，主要信号强度，高或低信号区域的存在，肿瘤边缘显现性，T2WI上的宫颈扩张，T1WI上高信区的存在，无强化区百分比和增强度。其中不均匀性，T2WI信号增强和T1WI上高信号区域的存在是未增强MRI基础模型的重要预测因素。在增强型MRI模型中T1WI，对比缺陷面积体积百分比和增强程度的高信号存在是显着的预测因素[16]。一项对57例宫颈癌术前MRI分期与活检病理的对照研究，提示不需要在小型宫颈癌中进行MRI斜向和对比度增强的序列的扫描[17]。有作者对一组22例宫颈癌术前3.0T MR研究提示，DWI对宫颈癌体积测量与T2WI序列有较好的一致性，可用于测量宫颈癌的体积[18]。该组也应用其评价肿瘤范围。有作者应用术前MRI对ⅠB～ⅡA期宫旁侵犯（parametrial invasion，PMI）的预测价值，并为子宫颈癌患者开展PMI预测模型。研究发现，肿瘤直径较大（4.2 cm）、肿瘤体积较大（92.6 cm3）、宫旁及上阴道受累与PMI显着相关，术前MRI可用于排除PMI[19]。该组使用MRI检查者多为浸润癌，分期的准确性为86.4%。
有研究使用MRI来确定子宫颈癌早期（ 一组基于经阴道超声经阴道超声（Trans-vaginal sonography ，TVS）及其弹性成像（transvaginal elastography，TVES）和MRI，应用于评估子宫颈癌周围浸润比较，发现MRI的特异率为82.14%，TVS及TVES的组合为78.57%，MRI的诊断准确率为79.49%，TVES和TVS的诊斷准确率为76.92%，MRI、TVS和TVES组合的诊断敏感性在宫颈癌早期阶段统计学上高于单独TVS，联合应该被认为是子宫颈癌手术前治疗的有希望和经济的方法[23]。CT、MRI、PET、PET-CT及MRI4种非侵入性成像手段，在检测宫颈癌患者淋巴结转移中，PET或PET/CT具有最高的特异性，DWI-MRI具有最高的灵敏度[24]。 综上所述，HPV检测与细胞学检测相结合，术前及治疗后应用MRI等手段，在宫颈癌诊治及预后评估等方面具有重要意义。 [参考文献] [1] 李智敏，曾俐琴，彭秀红，等.高危型HPV阴性子宫颈癌患者的临床病理特点[J].中华妇产科杂志，2016，51（9）：683-687. [2] 赫芳芳，高英，魏力.p16、Ki-67 在宫颈鳞状上皮病变分级诊断中的意义[J].现代肿瘤医学，2016，24（8）：1271-1274. [3] 韩钦.宫颈癌筛查中HPV检测初筛的分流检测[J].实用妇产科杂志，2016，32（8）：577-580. [4] Tay SK， Lin LE， Goh RC.Detection Rate of High-Grade Cervical Neoplasia and Cost-Effectiveness of High-Risk Human Papillomavirus Genotyping with Reflex Liquid-based Cytology in Cervical Cancer Screening[J].Ann Acad Med Singapore，2017，46（7）：267-273. [5] 高义军，张亚杰，周红萍，等.MRI联合经阴道彩色多普勒超声诊断早期宫颈癌的价值[J].实用放射学杂志，2016，32（8）：1242-1245. [6] 王蛟，杨清.宫颈癌活检病理与术后石蜡病理的符合率及意义[J].现代肿瘤医学，2017，25（9）：1448-1451. [7] 钟守军，米贤军，段立锋，等.293例宫颈细胞学ASCUS临床及病理分析[J].中国医药科学，2013，3（13）：127-129. [8] 陈玮，赵涌.p63 和ki67在CIN及宫颈癌组织中的表达及意义[J].现代肿瘤医学，2017，25（2）：273-275. [9] 侯兴华，孙笑非，李春杨，等.子宫颈癌、子宫颈上皮内病变组织中SIRTl、HPV16/18E6的表达及其意义[J].临床与实验病理学杂志，2016，32（9）：994-997. [10] 张静，刘晓英，甘露，等.HPV 分型研究在宫颈癌筛查中的意义[J].现代肿瘤医学，2016，24（14）：2293-2296. [11] 侯瑞杰，卢爱妮，廖予妹，等.老年宫颈癌50例临床特点及病理分析[J].中国老年学杂志，2012，32（10）：2167-2168. [12] 车艳红，卢爱妮，廖予妹.年轻妇女宫颈癌临床及病理分析[J].重庆医学，2013，42（28）：3427-3429. [13] 王珊珊，胡尔西旦·尼牙孜，刘攀，等.137例老年宫颈癌临床特征及预后影响因素探讨[J].现代肿瘤医学，2016，24（11）：1793-1796. [14] Satabongkoch N， Khunamornpong S， Pongsuvareeyakul T， et al.Prognostic Value of Tumor Budding in Early-Stage Cervical Adenocarcinomas[J].Asian Pac J Cancer Prev，2017，18（6）：1717-1722.
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（收稿日期：2017-09-08）