宫颈上皮内瘤变III级临床治疗疗效分析
【摘要】 目的：探讨CIN3的最佳治疗方式，以便更好的指导临床治疗。方法：回顾性分析2007年1月-2010年12月期间在广西崇左市天等县人民医院妇产科住院接受32例宫颈冷刀锥切术或11例全子宫切除术的CIN3患者的临床资料。采取术后门诊复查及电话随访的方式随访2年，对手术后HPV感染情况和宫颈/阴道断端细胞学异常情况进行分析总结。结果： 32例宫颈冷刀锥切术（CKC）病理结果：25例（78.13%）仍存在CIN3病灶，1例（3.13%）术后病理降级为CIN1，1例（3.13%）术后病理降级为CIN2，2例（6.25%）术后病理升级为早期浸润癌，3例（9.38%）患者锥切组织切缘呈阳性（CIN3残留）。11例全子宫切除术病理结果：9例（81.82%）仍存在CIN3病灶，1例（9.09%）术后病理降级CIN2，1例（9.09%）术后病理升级为早期浸润癌。43例患者中，宫颈冷刀锥切组术前HPV感染者为29例，感染率为90.63%（29/32），全子宫切除术组术前HPV感染者为10例，感染率为90.91%（10/11），两组比较P值>0.05，差异无统计学意义。将两组中术前HPV阳性患者术后HPV情况两两比较，术后第3个月冷刀锥切组与全子宫切除术组HPV感染率差异有统计学意义，6个月、12个月及24个月时对比差异无统计学意义，6个月的HPV清除率，宫颈冷刀锥切组为82.76%（24/29），全子宫切除组为90%（9/10）。两组分别比较3个月、6个月、12个月及24个月时异常的液基细胞学，对比差异无统计学意义。两组复发率无明显差异。结论：宫颈冷刀锥切术对CIN3具有诊断和治疗的双重作用，与全子宫切除术比较，是同样安全、有效的，尤其对于有生育要求的年轻女性更是一种微创、安全的手术治疗方式，是治疗CIN3的首选方法；全子宫切除术不宜作为CIN3的首选疗手段。
【关键词】 宫颈上皮内瘤变；液基细胞学；HPV检测；全子宫切除术；冷刀锥切术
【中图分类号】R711 【文献标识码】A 【文章编号】2095-6851（2014）09
宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤，其发病率仅次于乳腺癌[1]，但在我国等一些发展中国家位居第一位。据全球范围内的统计，据世界范围内统计，子宫颈癌每年大约有50万左右的新发病例，占到所有癌症新发病例的5%[2]，并且呈年轻化趋势。大量研究已证实子宫颈癌的发展过程是一个由量变发展为质变的过程。通常是宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）—早期浸润癌—浸润癌，这一过程一般需要10年左右，其中约15%的患者最终可发展为宫颈浸润癌[3]。CIN是宫颈浸润癌前病变的统称，最早由Richart（1973）提出“CIN”这一概念[4]，如果能做到早期发现、早期治疗宫颈癌前病变，则其治愈率可达90%以上[5]。因此，给予CIN及时、合理的诊断、治疗以切断宫颈癌发生、发展的连续病理过程显得尤为重要，值得我们关注。随着子宫颈癌筛查的广泛应用，越来越多的宫颈上皮内瘤变被早期发现，所以宫颈上皮内瘤变的不同手术方式也就随之成为热点问题。
1 资料与方法
1.1 病例来源
本研究病例选自2007年1月-2010年12月期间在广西崇左市天等县人民医院妇产科住院接受32例宫颈冷刀锥切术或11例全子宫切除术的CIN3患者的临床资料，最高病例诊断为CIN3，且随访资料完整的患者，共有43例。对于43例患者，根据是否合并其他妇科良性病变、患者个人意愿，分别给予宫颈冷刀锥切术或全子宫切除术，合并其他妇科良性疾病或患者个人坚决要求切除子宫者行全子宫切除术。按知情同意、患者自愿的原则，签署手术知情同意书，给予手术治疗。研究对象均有性生活史。CIN3患者共43例，其中宫颈冷刀锥切术组32例，全子宫切除术组11例，冷刀锥切术组年龄为20-53岁，平均年龄36岁；全子宫切除术组年龄为34-56岁，平均年龄37.5岁，两组行t检验， P>0.05，两组统计学上无显著差异。
1.2 研究方法
1.2.1 HPV检测：医生使用阴道窥器暴露患者的宫颈，以HPV锥形采样刷置于子宫颈口顺时针转三圈，若为全子宫切除术后者，则在阴道断端处及阴道壁旋转三圈，并停留10秒采样，将采样刷放置于装有保存液的专用试管内，并折断刷子多余部分，盖上盖子，放置于冰箱内低温冷藏保存，之后采用第二代杂交捕获法（HC2）检测人乳头状瘤病毒载量。
1.2.2 液基薄层细胞学检测：医生使用窥阴器充分暴露宫颈，擦净宫颈口多余分泌物，采用液基细胞学一次性使用宫颈刷完全插入宫颈口旋转10周，收集宫颈口及颈管的脱落上皮细胞，并将采样刷头部放置于贴有对象识别号的装有细胞保存液的小瓶内反复刷洗直至上皮细胞脱落，送检。若为全子宫切除术后者，则在阴道断端及阴道壁旋转10周，收集阴道断端及阴道壁的脱落上皮细胞，余步骤不变。使用自动薄层细胞制片机自动制片、染色、光学显微镜检查，以TBS（the 2001Bethesda system）分级系统进行细胞学诊断。
1.2.3 宫颈冷刀锥切术：患者取膀胱截石位，会阴常规消毒铺巾，阴道拉钩拉开阴道，暴露宫颈，钳夹宫颈后，宫颈3点、9点注射垂体后叶素12单位，尖刀沿宫颈病变外缘0.5～1厘米处，以宫颈口为圆心，锥形切除宫颈组织，锥高约2.5cm。宫颈创面电凝止血，无活动性出血后，宫颈创面填塞碘仿纱条3根，阴道填塞干纱布2块，术毕留置尿管。术后给予预防感染治疗，术后24小时取出干纱布，术后3-5天取出碘仿纱条，观察无阴道出血，可办理出院。
1.2.4 术后随访
患者治疗期间及治疗后3个月内禁止性生活、洗盆浴及游泳，切忌使用月经棉条，保持外阴干净，同时避免剧烈运动。术后随访2年，随访内容包括：术后3个月、6个月、12个月及24个月共至少随访4次，每次复查行宫颈/阴道断端液基细胞学和HPV检测，出现下列情况之一者行阴道镜检查：①高危型HPV阳性持续时间超过6个月；②TCT检测异常者。必要时行阴道镜检查，细胞学、HPV检测或阴道镜检查正常为随访正常。本文患者采取电话和门诊复查方式随访。
1.3 统计学方法
所有数据均用SPSS19.0统计软件进行数据的处理和统计分析，正态分布的计量资料用t检验，计数资料用卡方检验及四格表的Fisher确切概率法，P<0.05认为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 术后病理情况
32例宫颈冷刀锥切术（CKC）病理结果：25例（78.13%）仍存在CIN3病灶，1例（3.13%）术后病理降级为CIN1，1例（3.13%）术后病理降级为CIN2，2例（6.25%）术后病理升级为早期浸润癌，3例（9.38%）患者锥切组织切缘呈阳性（CIN3残留）。11例全子宫切除术病理结果：9例（81.82%）仍存在CIN3病灶，1例（9.09%）术后病理降级CIN2，1例（9.09%）术后病理升级为早期浸润癌。
2.2 术后HPV感染随访情况
43例患者中，宫颈冷刀锥切组术前HPV感染者为29例，感染率为90.63%（29/32），全子宫切除术组术前HPV感染者为10例，感染率为90.91%（10/11），两组比较P值>0.05，差异无统计学意义。将两组中术前HPV阳性患者术后HPV情况两两比较，术后第3个月冷刀锥切组与全子宫切除术组HPV感染率差异有统计学意义，6个月、12个月及24个月时对比差异无统计学意义，6个月的HPV清除率，宫颈冷刀锥切组为82.76%（24/29），全子宫切除组为90%（9/10）。
2.3 术后液基细胞学随访情况
43例患者中，冷刀锥切组32例，全子宫切除组11例，两组分别比较3个月、6个月、12个月及24个月时异常的液基细胞学，对比差异无统计学意义，见表2。
2.4 宫颈冷刀锥切术组和全子宫切除术组的复发率比较
全子宫切除者未见复发；以宫颈冷刀锥切术为最终治疗的32例中，仅有1例复发，复发时间分为术后15个月，术前HPV阴性，术后第15个月复查液基细胞学提示：不除外高度鳞状上皮内瘤变，HPV阳性，阴道镜下宫颈活检病理：（12点）CINⅠ-Ⅱ，再次行腹腔镜下全子宫及双附件切除术，术后病理阴性。
3 讨论
CIN的发病原因很多，目前科学界及医学界对CIN的病因研究达成共识的危险因素有：人乳头瘤病毒（HPV）感染；月经不调或月经期间、分娩期、产褥期有不良的卫生习惯、多产（大于3胎）等情况均有可能增加CIN的发病率；微生物感染；口服避孕药；吸烟；免疫缺陷；男性因素；生活、工作及家庭环境、个人卫生情况、行为方式等也会与CIN有关。与CIN相关的危险因素是多样的，但HPV感染是CIN3的主要病因[6]。目前，宫颈上皮内瘤变术后采取HPV感染检测来研究CIN的复发，已成为研究热点。研究表明，宫颈锥切术后HPV感染是逐渐被清除的，若锥切术后HPV仍然持续感染，则提示宫颈持续暴露于HPV这一主要的高危致癌因素下，提高了宫颈上皮内瘤变复发的几率。本文研究发现术后第3个月冷刀锥切组与全子宫切除术组HPV感染率差异有统计学意义，6个月、12个月及24个月时对比差异无统计学意义。这与Kim 等、Kreimer等研究大致相同。研究表明锥切术后HPV持续感染是宫颈上皮内瘤变复发的显著高危因素，而且锥切后3个月是重要时间点，进行HPV检测可成为锥切成功与否的检测手段。目前液基细胞学方法为宫颈上皮内瘤变及宫颈癌筛查的常规方法，随着TCT技术的不断改善，异常细胞的检出率也得到大大提高，为早期发现、早期治疗宫颈病变提供确实的依据，在术后随访中的地位不容忽视。本文中43例患者中，冷刀锥切组32例，全子宫切除组11例，两组分别比较3个月、6个月、12个月及24个月时异常的液基细胞学，对比差异无统计学意义。表明宫颈冷刀锥切术组和全子宫切除组在术后的细胞学转阴率上无明显差别，是安全可靠的手术方式。宫颈冷刀锥切术后主要的近期并发症是出血，远期并发症有宫颈管狭窄、宫颈管闭锁不全、宫颈内口松弛以至出现早产或者晚期流产等已很少见。在重视生活质量的今天，随着技术的提高和观念的更新，使人们日益认识到宫颈冷刀锥切术在CIN诊断、治疗中的价值，临床应用也逐渐增多，已经成为CIN患者一个重要的诊治手段。在治疗CIN3时，应充分了解患者的婚育情况，尽最大的努力为患者保留生育的功能。因此，对年龄相对较轻、具有生育要求、强烈要保留子宫的CIN3患者，宫颈锥切术是具有重要意义和作用的手术方式，也是首选方式。全子宫切除术在CIN3的治疗中通常被认为是常用而彻底的治疗方法。通常情况下，担心手术后切缘不净或手术后病理结果升级，从而导致对CIN3患者的过度治疗。应用全子宫切除术对生育、年龄等有严格要求。研究表明，子宫除具有孕育胎儿的作用外还具有部分内分泌功能，切除子宫后可出现女性骨质疏松、盆底功能障碍、卵巢功能减退、性生活满意度降低等情况。因而只有年龄相对较大、无生育要求、随诊条件差的患者才可考虑选择全子宫切除术。
总之，“三阶梯式”（细胞学-阴道镜-组织病理学）诊断程序在CIN诊断中具有重要意义。宫颈冷刀锥切术兼具诊断和治疗双重作用，既可预防过度治疗，又可避免因全子宫切除术后病理升级带来的困扰，目前已成为治疗CIN3的首选治疗方法。本研究结果发现的32例宫颈冷刀锥切术（CKC）病理结果及11例全子宫切除术病理结果中CIN降级的百分率亦证实了上述观点。因此为了早期发现、早期治疗病变，建议患者无论行全子宫切除术还是宫颈冷刀锥切术，均应密切随访，便于早期诊断、早期治疗。
参考文献
[1] Douglas R，Lowy and John T，Schiller.Prophlactic human papilloma vaccines[J]. The Journal of clinical Investigation，2006，116（5）：1167-1173.
[2] Cutts FT，Franceschi S，Goldie S，et al.Human papillomavirus and HPV vaccines ：a review[J]. Bull World Health Organization，2007，85（9）：719-726.
[3] 郎景和.子宫颈上皮内瘤变的诊断与治疗[J]. 中华妇产科杂志，2001，36（5）：261.
[4] 陈昕华，周蓓蓓，虞斌.高危型HPV检测在宫颈病变筛查中的临床应[J]. 中国妇幼保健，2010（25）：898-899.
[5] 张文璎，薛月珍，韩玲.高危型人乳头瘤状病毒负荷量与子宫颈病变严重程度的关系[J]. 上海交通大学学报：医学版，2007，27（11）1354-1357.
[6] 丛明燕，戴淑真，初慧君.158例重度宫颈上皮内瘤变患者治疗后的追踪分析[J]. 华北煤炭医学院学报，2007，11（4）：475-476.